ICS11.120.10 CCSC19 T 团 体 标 准 T/CBPIA0017—2025 寡核苷酸药物重复给药毒性研究技术指南 TechnicalGuidelinesforRepeatedDoseToxicity StudiesofOligonucleotideTherapeutics 2025-12-29发布 2026-01-28实施 中国生化制药工业协会发布 全国团体标准信息平台 全国团体标准信息平台 T/CBPIA0017—2025 I目次 目次................................................................................................................................................Ⅰ 前言................................................................................................................................................Ⅱ 1目的和范围....................................................................................................................................1 2术语和定义....................................................................................................................................1 3非临床安全性研究的考虑............................................................................................................2 4重复给药毒性研究........................................................................................................................3 5临床起始剂量换算........................................................................................................................6 6参考文献.........................................................................................................................................6 附录（资料性）案例：Inclisiran的非临床重复给药毒性研究内容............................................8 全国团体标准信息平台 T/CBPIA0017—2025 II前言 本文件按照GB/T1.1—2020《标准化工作导则第1部分：标准化文件的结构和起草规 则》的规定起草。 请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。 本文件由中国生化制药工业协会提出。 本文件由中国生化制药工业协会归口。 本文件起草单位：北京昭衍新药研究中心股份有限公司、成都华西海圻医药科技有限公 司、江苏鼎泰药物研究（集团）股份有限公司、苏州熙萃医药科技有限公司、康诺亚生物医 药科技（成都）有限公司。 本文件主要起草人：马金玲、邹家杰、严立恒、胡晓敏、王雷、樊阿莉、邓泮、徐刚、 司端运、李超、申文晋、胡文言、周斌、范蕊萌、金燕京、李鑫。 全国团体标准信息平台 T/CBPIA0017—2025 1寡核苷酸药物重复给药毒性研究技术指南 1目的和范围 寡核苷酸药物（oligonucleotidetherapeutics，ONTs）是由十几个至几十个或更长的核苷 酸构成的短链核酸药物，通过化学合成的方式制备。目前国内尚无针对其非临床安全性评价 的指导原则，也尚未形成全球监管的统一要求。本指南旨在为ONTs的重复给药毒性试验的 设计、实施提供技术参考。本指南适用于反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、 适配体（Aptamer）等寡核苷酸，不包括用于基因编辑的mRNA和RNA，DNA/RNA疫苗以 及CpG寡核苷酸。当ONTs与其他类型分子（如糖类、脂质、肽或抗体等）结合时，可参 考本技术指南。本技术指南的起草基于当前对ONTs的科学认知，随着研究的进展和经验积 累，本技术指南中的相关内容将不断完善与适时更新。 2术语和定义 下列术语和定义适用于本文件。 ONTs：Oligonucleotidetherapeutics，寡核苷酸药物 ASO：Antisenseoligonucleotide，反义寡核苷酸 siRNA：SmallinterferingRNA，小干扰RNA miRNA：MicroRNA，微小RNA ICH：TheInternationalCouncilforHarmonisationofTechnicalRequirementsfor PharmaceuticalsforHumanUse，国际人用药品注册技术协调会 WoE：Weight-of-Evidence，权重证据 MTD：Maximumtolerateddose，最大耐受剂量 MFD：Maximumfeasibledose，最大可行剂量 AGT：Angiotensinogen，血管紧张素原 TK：Toxicokinetics，毒代动力学 NOAEL：NoObservedAdverseEffectLevel，未见不良反应剂量水平 HED：HumanEquivalentDose，人体等效剂量 MRSD：MaximumRecommendedStartingDose，最大推荐起始剂量 LNP：LipidNanoparticles，脂质纳米粒 GalNAC：N-Acetylqalactosamine，N-乙酰半乳糖胺 全国团体标准信息平台 T/CBPIA0017—2025 23非临床安全性研究的考虑 3.1在靶毒性 ONTs通过多种作用机制实现其预期的药理学作用。通常ONTs含有与细胞内目标核酸 序列互补的碱基序列，该序列可能影响各种下游通路机制中（如反义、沉默）特定基因的表 达。此外，反义剪接调节ONTs与前信使RNA（pre-mRNA）进行碱基配对影响成熟mRNA 中核苷酸的含量，改变编码蛋白的水平或活性。一些ONTs（如适配体）依赖于碱基序列经 过非杂交依赖的方式，与特定蛋白质或其他细胞成分结合来发挥药理作用。 建议在非临床安全性研究中评估靶向活性导致的潜在不良反应（过度药理作用）。通常 至少在一种相关种属动物中对临床候选分子进行在靶毒性的评估。若无相关动物种属，可以 使用替代寡核苷酸或转基因动物等进行评估。对于某些无法在毒理学研究中评估过度药理作 用的ONTs，可基于文献的权重证据（WoE）评估由过度药理作用引起不良效应的潜在可能 性。例如： （1）临床候选分子或序列不存在于动物种属的基因组中（如隐性剪接位点、插入/缺失 突变或外源靶点），无法直接观察药物作用。 （2）在动物模型和患者中预期的药理学效应（如排除特定外显子）不同，如外显子跳 跃引起移码突变，导致编码异常氨基酸序列或提前终止密码子。 3.2脱靶毒性 3.2.1杂交依赖的脱靶毒性 鉴于ONTs可能与自身碱基序列存在部分或完全互补的非靶标RNA或DNA序列结合， 从而导致的潜在不良反应在毒理学研究中可能无法被预测，因此可使用适当的计算机模拟或 体外方法，通过生物信息学预测和体外实验研究（如转录组分析）潜在脱靶风险。 脱靶研究应考虑ONTs及其代谢产物，包括正义链和反义链和各种降解片段，并评估它 们与基因组或转录组中潜在结合位点的相互作用。应采用体外试验（如细胞分析、RNA测 序）对计算机模拟中识别出的潜在脱靶杂交风险进行验证。 评估脱靶效应时应考察人类脱靶位点在相关动物模型中是否保守，以此判断动物实验数 据的临床相关性。此外还需要考虑不同条件下的表达差异（不同细胞/组织、不同时间点的 表达情况）、药代动力学特性以及杂交依赖性结合效率等，以综合评估脱靶风险。 3.2.2非杂交依赖的脱靶毒性 ONTs除了通过与核酸结合发挥作用外，还可能直接与蛋白质或其他细胞成分发生相互 作用。相比核酸杂交依赖性的脱靶效应，非杂交依赖的脱靶效应更复杂且难以预测，因此生 全国团体标准信息平台 T/CBPIA0017—2025 3物信息学预测的方法可能不太适用，可开展动物体内的毒性试验评估此类毒性。 4重复给药毒性研究 4.1供试品 4.1.1临床候选分子 应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能代表临床试验拟用样品，并提供质量检测报告。 在药物研发的过程中，若受试物的工艺等发生可能影响其安全性的变化，应进行相应的安全 性桥接试验。 4.1.2替代分子 如果临床候选分子没有合适的相关动物种属评价其安全性，需考虑选择替代分子进行安 全性评估。替代分子的药学特性（如序列、修饰、递送系统等）